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中法肝病論壇 | 陳金軍教授：肝脾硬度在慢性肝病全病程無創(chuàng)管理中的應用
3210    2023-05-25 14:35:32   來源：愛科森?學院  作者：愛科森?學院


門靜脈高壓相關并發(fā)癥是進展型慢性肝病患者死亡的主要原因。肝靜脈壓力梯度為評估門靜脈高壓的金標準，上消化道內(nèi)鏡檢查是篩查和評估食管胃靜脈曲張及嚴重程度的重要手段；兩者均為侵入性操作，不便于門靜脈高壓的篩查和監(jiān)測。


基于振動控制瞬時彈性成像的肝臟硬度和脾臟硬度檢測的無創(chuàng)方法，可用于進展型慢性肝病患者的門靜脈高壓，尤其是臨床顯著性門靜脈高壓的篩查、分層診斷和監(jiān)測。


在近期落幕的“第二屆大灣區(qū)肝病國際高峰論壇暨2023國際消除病毒性肝炎大會”之中法肝病論壇上，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院陳金軍教授分享了“肝脾硬度在慢性肝病全病程無創(chuàng)管理中的應用”，愛科森學院將精彩內(nèi)容整理成文，以饗讀者。




概述


門靜脈高壓是影響慢性肝病結局的重要因素，尤其在病因控制后，門靜脈高壓進展過程中出現(xiàn)的臨床事件如食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、慢加急性肝衰竭等是導致慢性肝病病死率高的最重要的因素[1]。因此，需要重視門靜脈高壓的病程管理。?
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關注cACLD：門靜脈高壓管理的重點人群


近年的研究表明，慢性肝?。–hronic Liver Disease, CLD）患者中的代償性進展型慢性肝病（Compensated Advanced Chronic Liver Disease, cACLD）患者發(fā)生門靜脈高壓臨床事件的風險較高；發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等臨床事件后，生存期明顯縮短[2-3]。因此，應將cACLD患者作為門靜脈高壓臨床事件發(fā)生的重點人群，重視cACLD患者的早期識別、轉(zhuǎn)診、診斷和監(jiān)測，并對cACLD患者的門靜脈高壓進行篩查和管理[4]。?


知識盲點


根據(jù)最新的BAVENO VII共識[5]，cACLD是指通過肝硬度值（LSM）反映的持續(xù)進展的CLD患者由嚴重肝纖維化演變?yōu)楦斡不倪B續(xù)過程。由于cACLD的概念更加關注CLD患者發(fā)生臨床顯著性門靜脈高壓（Clinical Significant Portal Hypertension, CSPH）和失代償?shù)娘L險，且由簡單、快捷的LSM檢測為患者進行風險分層（不考慮組織學分期或LSM識別這些分期的能力），因此，臨床上相較于傳統(tǒng)常用的“代償期肝硬化”概念， cACLD的概念更為實用。


01

cACLD患者的管理


在門靜脈高壓的管理中，應注重早期識別易發(fā)生門靜脈高壓臨床事件的高風險人群，即cACLD患者。?

BAVENO VII共識提出了cACLD患者風險分層的標準，此標準稱為“五分法”（rule of five）[5]，基于FibroScan（振動控制瞬時彈性成像技術，VCTE）的LSM研究數(shù)據(jù)，以每5 kPa為一級來評判cACLD及門靜脈高壓的風險級別：5 kPa以下為正常，10 kPa以下排除cACLD，15 kPa以下且血小板計數(shù)（PLT） ≥ 150 排除CSPH 、15 kPa以上考慮cACLD，20 kPa以下且PLT > 150可豁免上消化道內(nèi)鏡檢查，25 kPa以上考慮CSPH（適用于乙肝、丙肝、酒精肝慢性肝病、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎）。?

對于BAVENO推薦的界值10 kPa和15 kPa（分別用于cACLD排除和診斷的標準），一項由 Papatheodoridi et al于2021年發(fā)表于Journal of Hepatology的多中心研究[6]已進行過驗證。該項研究納入歐洲10個中心的5648例慢性肝病患者（52%丙肝，13%乙肝，19%非酒精性脂肪性肝病，17%酒精性肝病），以肝臟活檢作對照來評價LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結果顯示，如果采用界值LSM < 10 kPa用于排除、LSM > 15 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為75%、后者的特異性為96%；如果采用界值LSM < 8 kPa（病毒性肝炎使用界值LSM < 7 kPa） 用于排除、LSM > 12 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為91%、后者的特異性為92%。在該研究中，相較于10 kPa、15 kPa這對界值，8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa 這對界值的敏感性和特異性都極好（均在90%以上），其對于cACLD的診斷效能更好。?

近年來，隨著脂肪肝在全球發(fā)病率的不斷升高，MAFLD（代謝性脂肪性肝病）成為了肝病學界最熱門的話題。對于 Papatheodoridi et al 2021研究對LSM （基于FibroScan、VCTE）界值10 kPa、15 kPa和界值8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa進行的驗證，另外一項于同年發(fā)表于Journal of Hepatology的研究[7]又在MAFLD合并cACLD人群中對以上界值再次進行了驗證。這項研究納入220例MAFLD患者，以肝臟活檢作對照來評價LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結果顯示，用于排除cACLD的界值LSM < 10 kPa、8 kPa、7 kPa的敏感性分別為86.11%、94.44%、97.22%，用于診斷cACLD的界值 LSM > 15 kPa、12 kPa的特異性分別為90.76%、81.52%。在該研究中，相較于界值12 kPa，界值15 kPa的特異性更高并且在90%以上，能夠更加準確地發(fā)現(xiàn)MAFLD中的cACLD患者；相較于界值 10 kPa、8 kPa，7 kPa的敏感性最高且漏診率 < 5%，能夠更加準確地排除MAFLD中的cACLD患者。


02

門靜脈高壓病程的管理


在門靜脈高壓的管理中，從門靜脈高壓病程角度而言，門靜脈高壓的嚴重程度以肝靜脈壓力梯度（Hepatic Venous pressure gradient, HVPG）為金標準來定義，HVPG > 5 mmHg時，患者有門靜脈高壓；HVPG > 10 mmHg時，患者有CSPH。然而，HVPG是一種侵入性的技術，費用高、患者接受度低，不便于門靜脈高壓的篩查和監(jiān)測。隨著彈性成像等無創(chuàng)技術的應用與發(fā)展，門靜脈高壓的無創(chuàng)評估也越來越普及。?

近年一項來自西班牙的隊列研究[8]納入836例慢性肝病患者（358例丙肝、248例非酒精性脂肪性肝炎、203例酒精性肝病、27例乙肝），以HVPG作對照來評價LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結果顯示，LSM > 15 kPa的患者（所有病因的cACLD；非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 5 mmHg的占90%以上；LSM > 25 kPa的患者（丙肝、酒精肝、乙肝、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎；肥胖型非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 10 mmHg的占90%以上。在該研究中，對于大部分的慢性肝病患者（肥胖型非酒精性脂肪性肝炎患者除外）， LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150 被推薦作為排除CSPH的界值；LSM > 25 kPa 被推薦作為診斷CSPH的界值。?

在門靜脈高壓的無創(chuàng)評估中，基于振動控制瞬時彈性成像技術（ VCTE或FibroScan）的LSM的診斷效能已被大量臨床研究所驗證，并被國際權威指南與共識所推薦，特別是在BAVENO VII的推薦中，只需要使用LSM ，通過“五分法”的LSM （基于VCTE或FibroScan）界值標準，可以為cACLD人群及門靜脈高壓進行風險分層，低風險人群留在社區(qū)進行管理，高風險人群轉(zhuǎn)診至?？七M行管理，不明確風險人群需結合其他檢測做進一步的診斷，這使得門靜脈高壓患者的管理更加便捷、高效。?



關注CSPH：無創(chuàng)篩查策略


在門靜脈高壓的病程管理中，CSPH患者合并食管靜脈曲張、發(fā)生失代償事件的風險更高，應作為重點關注的對象。?

在CSPH的無創(chuàng)評估方法中，根據(jù)BAVENO VII的推薦[5]，LSM > 25 kPa（基于VCTE或FibroScan）用于診斷CSPH的臨床效能極優(yōu)。?

由于CSPH會導致嚴重的食管胃靜脈曲張，如果患者的食管靜脈曲張為中重度，則一年之內(nèi)發(fā)生出血的概率比較高，可能會超過15%[2,4,9]。因而，在既往的所有相關指南與共識中，都推薦肝硬化尤其是懷疑CSPH的患者，需上消化道內(nèi)鏡檢查篩查和評估食管胃靜脈曲張。?

然而，內(nèi)鏡檢查為侵入性操作，費用高、患者接受度低、不利于食管靜脈曲張的普遍篩查和隨訪管理。

在BAVENO的推薦中， LSM < 20 kPa（基于VCTE或FibroScan）且 PLT > 150可豁免內(nèi)鏡檢查[5]。在使用該推薦時，可以不考慮病因，漏診率低于5%，然而，內(nèi)鏡豁免率在15-30%的范圍，豁免率較低、有待提高。?

為優(yōu)化CSPH和食管靜脈曲張的無創(chuàng)評估，肝病學家把目光投向了脾臟硬度（SSM）。?


01

SSM在CSPH和食管靜脈曲張評估中的臨床價值


早在2012年，一項發(fā)表于Gastroenterology期刊的意大利研究[10]發(fā)現(xiàn)了SSM（基于VCTE或FibroScan）與門靜脈高壓之間的相關性，該研究入組100例丙肝肝硬化患者，對患者進行了LSM、SSM、HVPG、內(nèi)鏡等檢查。該研究發(fā)現(xiàn)，SSM與HVPG的相關性（r2=0.78）比LSM與HVPG的相關性（r2=0.70）更強；SSM < 40 kPa時，可以很好地排除CSPH（HVPG ≥ 10 mmHg），敏感性為98.5%，優(yōu)于LSM（敏感性95.4%）；SSM < 41.3 kPa時，可以很好地排除食管靜脈曲張，敏感性為98.1%，優(yōu)于LSM（敏感性96.2%）。該研究驗證了SSM在評估CSPH和食管靜脈曲張方面具有極優(yōu)的應用價值。?


02

肝脾聯(lián)合技術在CSPH和食管靜脈曲張評估中的應用價值


在早期的研究中，SSM已被驗證在評估CSPH和食管靜脈曲張方面具有的良好臨床效能。近些年來，研究者開始探索SSM的應用策略以更進一步優(yōu)化CSPH和食管靜脈曲張的管理。?

2018年，一項發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的意大利隊列研究[11]，入組498例cACLD患者（丙肝患者占85.1%），并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、實驗室檢測、內(nèi)鏡檢查的數(shù)據(jù)進行分析。該研究發(fā)現(xiàn)，SSM、LSM、PLT和肝功能Child-Pugh B是高危靜脈曲張（High Risk Varices, ?HRV）的獨立預測因素，并且在該研究中，與LSM、PLT相比，SSM是排除HRV患者的最準確的指標（SSM、LSM、PLT的 AUROC分別為0.847、0.768、0.717）；在外部驗證和內(nèi)部驗證隊列中，BAVENO VI標準（LSM < 20 kPa且PLT > 150）可以排除16.5%-21.7%的HRV患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），對 BAVENO VI標準以外的患者進行SSM（≤ 46 kPa）評估下可以排除20.9%-35.8%的患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），因此，在BAVENO VI標準的基礎上，對不符合BAVENO VI標準的患者進行SSM評估，可以總共排除37.4%-43.8%的HRV患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），并且HRV漏診率低于5%。該研究驗證了SSM評估用于HRV患者的排除具有良好的臨床效能，使用BAVENO VI標準與SSM評估相結合的診斷策略比單獨使用BAVENO VI標準可以排除更多的HRV患者和提高內(nèi)鏡檢查豁免率。?

2021年，一項發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的中國臨床試驗研究[12]，入組341例抗病毒治療HBV肝硬化患者，進行了LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡等檢查，并且記錄每3-6個月評估的抗病毒方案和病毒學應答的情況。該研究發(fā)現(xiàn)， BAVENO VI標準（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內(nèi)鏡豁免率為37%， BAVENO VI標準結合SSM（≤ 46 kPa）評估下的內(nèi)鏡豁免率為61.6%（敏感性95.71%，特異性76.38%，陰性預測值98.57%），且HRV漏診率低于5%。該研究驗證了BAVENO VI標準與SSM評估相結合的診斷策略可以安全排除乙肝相關肝硬化患者的HRV并豁免60%以上的內(nèi)鏡檢查。?

近期，一項發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的中國臨床試驗研究[13]，入組504例HBV肝硬化患者，并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡檢查等數(shù)據(jù)進行分析。該研究發(fā)現(xiàn)，BAVENO VI標準（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內(nèi)鏡豁免率為42.7%，BAVENO VI標準結合SSM@100 Hz（≤ 40 kPa）評估下的內(nèi)鏡豁免率為75.4%，且HRV漏診率低于5%。該研究驗證了BAVENO VI標準與SSM@100 Hz 評估相結合的診斷策略在安全豁免內(nèi)鏡檢查方面效能更佳。?

在CSPH管理的方面，應用包含LSM、PLT、SSM的無創(chuàng)診斷模型，可以有效識別CSPH。一項于2022年發(fā)表于 The American Journal of Gastroenterology期刊的意大利回顧性研究[14]，入組114例患者，收集了 LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡檢查等數(shù)據(jù)。該研究發(fā)現(xiàn)，相比BAVENO VII模型（LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150用于排除CSPH，LSM > 25 kPa用于診斷CSPH，灰區(qū)55%-66%），BAVENO VII結合SSM的模型（LSM ≤ 15 kPa 、PLT ≥ 150、SSM ≤ 40 kPa中三選二用于排除CSPH ， LSM > 25 kPa 、PLT < 150、SSM > 40 kPa中三選二用于診斷CSPH，灰區(qū)7%-15%）可以排除和診斷更多的CSPH患者。該研究表明，SSM評估可以提高基于LSM和PLT的CSPH診斷模型的臨床效能，以識別需進行NSBB（非選擇性β-受體阻滯劑，用于門靜脈高壓的治療）治療的患者和失代償高風險患者。



小結


cACLD患者門靜脈高壓的篩查和監(jiān)測需要很多臨床資源；無創(chuàng)手段和策略日益重要，可用于早期篩查、分層及監(jiān)測。無創(chuàng)手段較多，基于VCTE（或FibroScan）的研究及臨床應用最為廣泛。在臨床場景中確定有效的無創(chuàng)監(jiān)測手段及重要事件（CSPH、HRV）的無創(chuàng)診斷界值需要進一步探索；需要更多研究以統(tǒng)一不同平臺的相應診斷界值。



參考文獻

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專家簡介

陳金軍?教授


感染內(nèi)科（肝病中心）副主任兼增城分院肝病科主任，主任醫(yī)師、教授，博士研究生導師；博士后合作導師。目前負責南方醫(yī)院感染（肝?。W科的肝臟中心病區(qū)、脂肪肝亞?？啤⒛戏结t(yī)院增城分院肝病科。臨床擅長處置肝衰竭及復雜肝硬化的管理，脂肪性肝病、酒精性肝病及疑難肝病的診治。


學術任職：廣東省精準醫(yī)學應用學會肝病分會副主任委員兼秘書、廣東省感染醫(yī)師協(xié)會副主任委員、廣東省醫(yī)學會感染病分會委員兼秘書等。研究主要關注終末期肝病，包括門靜脈高壓、凝血障礙等，獲得三項國家自然科學基金資助，牽頭主持科技部重大專項課題一項。近5年發(fā)表SCI論文10余篇。與駱抗先教授共同編著《乙型肝炎.基礎與臨床》第四版。